原薬（医薬品有効成分）の生産に最適な工場は？

多目的合成プラントを例として

効用分析による入札選定

合成反応装置や発酵槽のメーカーは数多く存在します。 多くの装置メーカーは、特定のプロセス段階や最終製品に特化しています。 投資家が近代的なプラントを計画する場合、最適な装置メーカーを見つけるのは容易ではありません。

多くの他の側面に加えて、基本的な要件を満たす必要があります。

• 精密な反応制御、
• プロセス効率（収率と残留物）
• 汎用性、
• 衛生および無菌性、
• 拡張性、
• 素材の耐久性、
• 自動プロセス監視、
• GMP準拠、
• 柔軟性、
• 人間工学および労働安全、
• 持続可能性、...

amixon® 縦型精密混合機

医薬品有効成分（API）のバイオテクノロジーによる合成は、化学合成よりも一般的ではありません。

しかし、生化学的プロセスは今後さらに重要性を増すでしょう。その理由は次の3点です。

• 反応条件が穏やかなため、高いエネルギー効率とコスト効率の高い装置およびプラント建設が可能。無菌の生産環境が確保される。
• 酵素は生分解性である
• 不要な副生成物は通常、有害性が低く、安価に廃棄できます。 化学的生産による反応残留物よりもはるかに有害性が低いのが通常です。

生物学的プロセスで生産される有名な医薬品有効成分には、以下のようなものがあります。インスリン、赤血球、モノクローナル抗体、成長ホルモン、抗生物質、コレステロール低下薬、ビタミン（B12、C）、ヘパリン、そしてCOVIDに対する多くのワクチンなどがあります。分子構造が複雑であればあるほど、いわゆるバイオテクノロジーによる生産プロセスが使用される可能性が高くなります。これは、例えば個別化医療の場合です。

高圧下での沸騰温度や硫酸環境（深海の温泉）での微生物によるバイオシミラーの成長については、ほとんど研究が進んでいません。触媒も疑われていますが、ほとんど知られていません。

半合成原薬

抗生物質、半合成オピオイド、ステロイドホルモンなどの一部の医薬品有効成分は、生物学的プロセスと化学的プロセスの組み合わせによって生産されます。通常、生物学的プロセスが最初に実施されます。この方法により、複雑な分子構造を効率的に構築することができます。さらに化学処理を行うことで、有機溶媒（極性および非極性）を使用して純度と生物学的利用能を向上させることができます。また、合成と生物学的活性成分で構成される半合成薬もあります。

amixon®は、お客様のプロジェクトを最初からサポートし...、

ご希望に応じて、試運転が成功するまでサポートいたします。 活性成分の製造業者にとって、最適な合成反応器と適切な製造業者を見つけるのは難しい場合が多いです。 amixon GmbHは、広大な技術センターと多数のパイロットプラントでサポートを提供しています。これは、適切なシステムを選択する上で貴重な支援となります。

• 技術センターでの一流の試験結果は、購入決定の最も重要な前提条件です。
• 堅牢で、よく設計された機械構造と高いレベルの社内生産により、信頼性、予備部品の供給、長寿命が保証されます。
• amixon^®が40年近くにわたって世界中で提供してきたサービスコールとトレーニングにより、オペレーターはコストメリットと安定した価値の維持の恩恵を受けることができます。
• amixon^®製品の継続的な開発により、古いamixon^®機械の改良も可能です。
• 長年の経験を持つamixon^®の従業員が、お客様のご要望にお応えします。迅速な対応と最大限の効率性を実現します。
• 高い透明性により、最適な価格性能比を保証します。

さらに、amixonは確立されたソリューションにより、重要な業界標準を満たすお手伝いをします。

• ATEX（爆発性雰囲気） 欧州の火災および爆発防止に関する法律
• OSHA（労働安全衛生管理局、米国の労働安全に関する法律）
• FDA（食品医薬品局
• GMP（適正製造基準）
• 完全なバリデーション（設計時適格性評価、据付時適格性評価、稼動時適格性評価、稼動時適格性評価）のサポート
• 国際的に認められた自動化基準

化学合成用合成反応器/混合機

原薬の化学合成では、反応パートナー（試薬、溶媒、触媒など）が常に均一かつランダムに分散している必要があります。そうして初めて、最適な反応速度と収率を実現することができます。

粉末状/結晶状の医薬品有効成分（API）の製造では、結晶形成の効率が品質にとって極めて重要です。 結晶の特性が有効成分の放出の品質を決定します。

混合物の効率的な温度制御は、大きな比熱交換表面があって初めて可能になります。 混合物の温度勾配があってはなりません。 これにより均一な核生成が可能になります。

化学合成による医薬品有効成分としてよく知られているものには、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アトロビスタン、アモキシシリン、メトフォリン、オメプラゾール、アスピリン、ヒドロクロロチアジドなどがあります。

また、前者は生物学的に、後者は化学的に生成される医薬品有効成分もあります。例えば、アモキシリン、ビタミンC、スタチン、ステロイドホルモン、ペプチドホルモンのヒトインスリンなどです。

特性をカスタマイズした最新素材

最適な素材のみが高リスクの化学プロセスを可能にします。 ここで重要なのは次の4つの要素です。

• アルカリや酸による腐食に対する耐性
• 変形に対する耐性
• 亀裂や疲労に対する耐性
• 優れた溶接性
• 優れた研磨性

従来のオーステナイト系ステンレス鋼 1.4301（グレード 304）、1.4571（グレード 316）、1.4404（グレード 316L）に加え、二相ステンレス鋼 1.4462 やスーパー二相ステンレス鋼、例えば 1.4410 が普及しつつあります。

スーパー二相鋼は耐食性に優れ、オーステナイト系ステンレス鋼よりもはるかに優れた強度特性を持っています。 応力腐食割れ発生の可能性を低減します。 オーステナイト系ステンレス鋼とは異なり、二相鋼は孔食が発生しにくいという特徴があります。厚い壁のシート/プロファイル材については、オーステナイト系材料とは異なり、溶接前に予熱する必要があります。

純ニッケル素材は硝酸や硫酸に適していますが、強度が低く高価であるため、ほとんど使用されていません。装置や部品をチタン合金（塩素含有酸）やタンタル合金（硝酸）で製造する必要がある場合、非常に高額な費用が発生します。後者は比較的柔らかく、磨耗に対する耐性はありません。

溶剤は回収すべきである

複雑な合成工程には、特別に調整された溶剤の使用が必要である。溶剤は高価で揮発性があり、健康に有害である。必要な純度で生産するのが難しい。そのため、さらに高価になる。ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）、ヘキサフルオロイソプロパノール（HFIP）、パーフルオロ溶剤（例えばパーフルオロヘプタン）、ジクロロメタン（塩化メチレン）、アセトニトリルなどがその例です。

溶剤は使用後に焼却してはならず、回収して精製する必要があります。使用後、溶剤はしばしば溶解固形物で汚染されます。そのため、従来の精留カラムの使用はできません。amixon^®は、濃縮溶液や懸濁液が関与する場合でも、溶剤の回収がうまくいく特別な蒸発器を開発しました。amixon^®のテストシステムも、この点に関して試験用にご利用いただけます。

初期の薬理学

有機化学における知識の飛躍的な進歩は、産業化の初期に起こりました。1804年、薬剤師フリードリヒ・ゼルツナーがアヘンからモルヒネを単離しました。1874年、アルダー・ライトがジアセチルモルヒネ（ヘロイン）を発見しました。1897年、フェリックス・ホフマンがアスピリンを発見しました。ユストゥス・フォン・リービッヒは1832年に合成鎮静剤の抱水クロラールを発見した。アドルフ・フォン・バイヤーは1864年に向精神薬とバルビツール酸塩を発見した。パウル・エールリヒと秦佐八郎は1909年にサルバルサン（アルスフェナミン）という抗生物質を発見した。日本の科学者、高峰譲吉は1901年にアドレナリンを発見した。

現在では、可能な限りバイオリアクターで医薬品活性成分をできるだけ穏やかに生産する試みがなされています。この点において、バイオテクノロジーと化学物質変換という2つの開発ラインが並行して進展していくでしょう。高度な活性成分は複数のステップで合成されるため、両者は互いに補完し合い、利益を得ることができます。