Какая система лучше всего подходит для производства API (активного фармацевтического ингредиента)?

Вид сверху на реактор API amixon®.

При производстве активных фармацевтических ингредиентов эффективность технологии смешивания имеет решающее значение, независимо от того, идет ли речь о биотехнологических или химических реакциях. Конечная цель - полное химическое/биохимическое превращение.

Вещества, участвующие в реакции, могут вступать в контакт друг с другом - равномерно распределяться - только при полном прохождении/перемешивании всего содержимого реактора. Только в этом случае в реакторе может быть достигнут равномерный уровень температуры. Температуру процесса можно надежно регулировать/контролировать только таким образом.

Выход, качество и безопасность производства напрямую зависят от эффективности процесса смешивания.

Свойства оборудования, определяющие качество:

Важно, чтобы реактор смесителя-синтезатора работал мягко.
Перемешивающие инструменты должны двигаться медленно.
Тем не менее, качество смешивания всегда должно быть идеальным, независимо от того, идет ли речь о жидкости, суспензии или высоковязкой массе.
Полученные суспензии, эмульсии, кристаллы, коагуляты, агрегаты или хлопья не должны быть сдвинуты или повреждены.

Для безопасного управления термокинетическими процессами реактор синтеза/ферментатор должен иметь максимально возможную поверхность теплообмена. Поверхности теплообменника должны иметь одинаковую температуру во всех точках. В качестве теплоносителя можно использовать пар, воду или термомасло. Сопротивление потоку в стенках теплообменника должно быть минимальным. Компания amixon^® вложила значительные средства в исследования и разработки в этой области. В зависимости от требуемого размера партии amixon^® может предложить различные решения. amixon^® может проверить соответствующую эффективность в собственном техническом центре.

Пример многоцелевой установки синтеза

Биоферментатор/биореактор/смеситель/газификатор для производства API

Исходные материалы здесь обычно находятся в виде суспензий или липофильных эмульсий. В биотехнологических процессах очень важно равномерное распределение кислорода, питательных веществ, ферментных катализаторов и питательных растворов. Для однородного роста микроорганизмов необходимо контролировать температуру с точностью до десятых долей градуса. Рост клеток микроорганизмов в питательном растворе приводит к изменению свойств потока. Якорные мешалки или пропеллеры не могут использоваться в качестве перемешивающих устройств, если вязкость увеличивается.

Спиральные мешалки SinConvex^® / SinConcave^® обеспечивают идеальное перемешивание даже при изменении консистенции (сравнимо с медом или патокой). Особенно бережное и всегда эффективное перемешивание. Особенно важны низкие скорости. Это означает низкое трение, низкое давление и низкое напряжение сдвига. Для ферментации важно избегать теплового воздействия за счет трения.

Газообразные вещества

Кислород обычно подается в реактор в виде стерильного воздуха. Это способствует росту аэробных микроорганизмов. Однако бывают случаи, когда для регулирования pH вводят углекислый газ (CO2) или газообразный аммоний (NH3). Введение водорода (H2) может изменить энергетический потенциал и ускорить окислительно-восстановительные реакции. В редких случаях может также использоваться метан (CH4). Азот (N2) используется для инертизации, особенно если микроорганизмы растут только в анаэробных условиях.

Чем более мелкодисперсный газ вводится в реактор, тем выше эффективность. Плотность содержимого реактора уменьшается. Это снижает сопротивление потоку и механическое напряжение сдвига при перемешивании масс. Чувствительные клеточные культуры лучше защищены от сдвига и давления.

Реактор синтеза низкого давления amixon®. 12 m³. Цилиндрическая конструкция.

Реактор синтеза низкого давления amixon®. 3m³. Коническая конструкция.

Пять аналогичных смесительных систем в вертикальном исполнении от amixon®.

Выбор участника торгов с помощью анализа полезной стоимости

Существует большое количество производителей реакторов синтеза и ферментеров. Многие производители оборудования специализируются на определенных этапах процесса или конечных продуктах. Когда инвестор планирует строительство современного завода, найти наиболее подходящего производителя оборудования непросто.

Помимо многих других аспектов, необходимо соблюсти основные требования:

Точный контроль реакции,
эффективность процесса (выход и остатки)
универсальность
гигиеничность и стерильность,
масштабируемость
стабильность материала
автоматический мониторинг процесса
соответствие GMP
гибкость
Эргономика и безопасность труда,
устойчивость, .....

В прилагаемой таблице (формат PDF) приведен пример проведения такого анализа.

Вертикальные прецизионные смесители от amixon®

Красная линия показывает положение вала при установке высокоскоростного вихревого инструмента. Он может особенно эффективно деагломерировать в дополнение к основному перемешивающему инструменту.

Определение оптимального размера прибора

На первый взгляд, этот вопрос кажется простым. На самом деле ответить на него правильно бывает непросто.

В большинстве случаев насыпная плотность остается постоянной, когда различные товары (влажные или сухие) насыпаются вместе и перемешиваются. Однако в процессе реакции плотность может значительно измениться. Если плотность увеличивается, уровень заполнения аппарата уменьшается. В этом случае необходимо убедиться, что реактор/миксер/вакуумная сушилка/ферментер/биореактор может хорошо и эффективно перемешивать и меньшие объемы.

При уменьшении плотности объем массы увеличивается. Аппарат должен быть достаточно большим, чтобы вместить и перемешать соответственно возросший объем. Такие изменения объема невозможно рассчитать. Если изменения объема происходят, их можно определить только опытным путем.

В отличие от емкостей для жидкостей, смесители/реакторы/вакуумные сушилки/ферментеры/биореакторы не должны быть полностью заполнены. Они требуют наличия свободного пространства (газового пространства) над уровнем заполнения. Это необходимо для того, чтобы смешанный материал мог течь/вихриться. Объем свободного пространства образуется из разницы между объемом брутто и нетто. Объем нетто - это максимально допустимый уровень заполнения, при котором процессы смешивания могут происходить беспрепятственно.

Производители смесителей / реакторов / вакуумных сушилок / ферментеров / биореакторов по-разному определяют свободное пространство (= объем газа) своего оборудования в зависимости от конструкции и режима работы. Если необходимо провести анализ полезной стоимости, то это необходимо делать на основе равных чистых объемов. Конструкция и производство амиксона очень гибкие. Мы можем приблизительно рассчитать необходимый чистый объем с шагом в 100 литров. amixon^® определяет обозначение типоразмера через чистый объем = полезный объем. Например, если обозначение типа конического смесителя/реактора amixon^® - AMT 30400, то объем смеси, находящейся в нем, может составлять 30,4 м³. Тогда общий объем аппарата amixon^® составляет около 40 м³.

Биотехнологический синтез активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) менее распространен, чем химический синтез

Тем не менее, в будущем биохимические процессы будут приобретать все большее значение. Это обусловлено тремя факторами:

Мягкие условия реакции означают высокую энергоэффективность и экономичную конструкцию аппаратов и установок. - В свою очередь, необходимо обеспечить безмикробную производственную среду.
Ферменты поддаются биологическому разложению
Нежелательные побочные продукты, как правило, менее опасны и могут быть утилизированы с минимальными затратами. Как правило, они гораздо менее опасны, чем остатки реакций химического производства.

Известными активными фармацевтическими ингредиентами, которые производятся на основе биологических процессов, являются, например Инсулин, эритроциты, моноклональные антитела, гормоны роста, антибиотики, препараты для снижения уровня холестерина, витамины (B12 и C), гепарин и многие вакцины против коклюша. Чем сложнее молекулярные структуры, тем больше вероятность использования так называемых биотехнологических производственных процессов. Это относится, например, к персонализированной медицине.

Мало изучен рост биоподобных микроорганизмов при кипящих температурах под высоким давлением и в сернокислотной среде (горячие источники в морских глубинах). Здесь также предполагается наличие катализаторов, но о них мало что известно.

Полусинтетические API

Некоторые API, такие как антибиотики, полусинтетические опиаты или стероидные гормоны, производятся путем сочетания биологических и химических процессов. Как правило, сначала происходит биологический процесс. Таким образом можно эффективно создавать сложные молекулярные структуры. Химическая обработка позволяет повысить чистоту и биодоступность за счет использования органических растворителей (полярных и аполярных). Существуют также полусинтетические препараты, состоящие из синтетических и биологических активных ингредиентов.

Трехмерный эффект смешивания без мертвого пространства

Эффект смешивания создается спиральным смесительным инструментом. Смешиваемые материалы подаются снизу вверх. Перемещаемый объемный поток_Iv рассчитывается следующим образом.

I_v: объемный поток, подаваемый снизу вверх по спирали для смешивания

φ: уровень заполнения

D/ d - внешний/внутренний диаметр смесительной спирали

S: шаг спирали

n: частота вращения

ζ: коэффициент скорости

Нет необходимости беспокоиться о нисходящем потоке в смесительной камере. Он возникает под действием силы тяжести. Гравитация оказывает одинаковое воздействие на все частицы. Восходящий и нисходящий потоки взаимодействуют и вызывают случайные изменения в положении частиц / молекул / агрегатов / агломератов / коагулятов / ...... На весь процесс накладывается вращение.

Как и во всех устройствах с вращающимися внутренними частями, относительное движение между смесительным инструментом и смесью имеет решающее значение. Само по себе вращение не создает относительного движения. Чем больше перемешиваемый материал подается вверх смесительным инструментом, тем эффективнее эффект смешивания. В этом отношении вертикальный смеситель может обеспечить оптимальное качество смешивания даже при очень низких скоростях. Все объемные компоненты в смесительной емкости захватываются без мертвого пространства и включаются в процесс течения.

технический центр amixon®

Реактор высокого давления в производстве.

Роботизированная сварочная система для крупных узлов.

amixon® поддерживает ваших клиентов с самого начала ...

и, при желании, вплоть до успешного ввода в эксплуатацию. Производителям активных ингредиентов часто бывает трудно найти оптимальный реактор синтеза и подходящего производителя. Компания amixon GmbH оказывает поддержку, располагая большим техническим центром и многочисленными испытательными стендами, что является ценным подспорьем при выборе подходящей системы.

Первоклассные результаты испытаний в техническом центре являются важнейшей предпосылкой для принятия решения о покупке.
Прочная, сложная механика с высокой долей собственного производства гарантирует надежность, поставку запасных частей и долгий срок службы.
Сервисное обслуживание и обучение, которое amixon^® проводит самостоятельно по всему миру уже почти 40 лет, обеспечивают оператору экономическую выгоду и сохранение стоимости.
Постоянное совершенствование продукции amixon^® позволяет модернизировать старые машины amixon^®.
Сотрудники amixon^® с многолетним опытом работы являются вашими компетентными контактными лицами. Мы гарантируем короткое время отклика и максимальную эффективность.
Высокая прозрачность гарантирует оптимальное соотношение цены и качества.

Кроме того, amixon помогает выполнять важные отраслевые стандарты с помощью проверенных решений:

ATEX (ATmosphères Explosives) Европейское законодательство по предотвращению пожаров и взрывов.
OSHA (Occupational Safety and Health Administration; законодательство США по охране труда)
FDA (Food and Drug Administration) Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
Соответствие GMP (надлежащая производственная практика)
Поддержка при полной валидации (проектная квалификация, квалификация установки, эксплуатационная квалификация, квалификация производительности)
Международно признанные стандарты для автоматизации

Ферменты - это ускорители реакций

Ферменты состоят из длинных цепочек аминокислот. Катализаторы снижают энергетический барьер, который необходимо преодолеть, чтобы произошла химическая реакция. Они могут ускорять процессы химического преобразования в сотни раз.

Если фермент ускоряет химические реакции, не расходуясь при этом, его называют ферментным катализатором. Они ускоряют биохимические реакции и обладают высокой избирательностью. Они оказывают специфическое действие только на определенные молекулы или группы молекул.

Гидролазы могут расщеплять сложноэфирные соединения. Они также могут расщеплять жиры на глицерин и жирные кислоты.
Оксидоредуктазы могут ускорять окислительно-восстановительные реакции, отщепляя атомы водорода или присоединяя атомы кислорода к другой молекулярной группе.
Трансферазы отщепляют метильные группы от молекул и присоединяют их к чужеродным акцепторам.
Лиазы - это ферменты-катализаторы, действующие без присутствия воды. Они расщепляют углерод-углеродные, углерод-водородные или углерод-азотные соединения. И наоборот, они могут образовывать двойные связи между аминокислотами.

Ферментативные превращения веществ выглядят не очень эффектно. Обычно они происходят при умеренных температурах. Значения pH питательных растворов относительно нейтральны. Атмосферные условия обычно преобладают.

Реактор синтеза amixon® объемом 3000 литров.

Нижняя сторона с устройством для стерильного заполнения.

Реактор/смеситель для химического синтеза

При химическом синтезе API партнеры по реакции (реагенты, растворители и катализаторы) должны быть равномерно и стохастически распределены в любой момент времени. Только так можно достичь оптимальной скорости реакции и выхода продукта.

При производстве порошкообразных/кристаллических активных фармацевтических ингредиентов (API) эффективность образования кристаллов определяет их качество. Свойства кристаллов определяют качество высвобождения активного ингредиента.

Эффективный контроль температуры смеси возможен только при наличии большой удельной поверхности теплообмена. В смеси не должно возникать температурных градиентов. Это обеспечивает равномерную нуклеацию.

Независимо от скорости работы смесительного инструмента, идеальное качество смешивания должно присутствовать всегда: как во время реакции синтеза, так и во время кристаллизации. Это влияет на однородность, растворимость, биодоступность и стабильность активного ингредиента.

К известным химически полученным активным фармацевтическим ингредиентам относятся: парацетамол, ибупрофен, атровистан, амоксициллин, метфорин, омепразол, аспирин, гидрохлоротиазид, .......

Существуют также активные фармацевтические ингредиенты, которые производятся биологическим путем в первой части и синтетическим - во второй: Например, амоксиллин, витамин С, станины, стероидные гормоны или пептидный гормон инсулин человека.

Гигиена, полное опорожнение, испытания в техническом центре

Чем лучше вакуумные смесители-сушилки для смесителей/ферментеров/реакторов синтеза способны полностью опорожняться, тем ниже риск загрязнения. Это может быть затруднительно при работе с порошками, суспензиями или высоковязкими продуктами.

На протяжении 40 лет компания amixon^® разрабатывала и тестировала специальные решения. В нашем техническом центре в Падерборне мы располагаем различными системами, которые мы с удовольствием используем для испытаний с вашим оригинальным продуктом. Мы с нетерпением ждем вашего визита и уже сейчас можем гарантировать вам высокий уровень знаний.

Иногда ферменты бывают очень вязкими и липкими. Для этих целей amixon® разработал специальные инструменты для смешивания и дозирования.

Инструменты ComDisc® позволяют выгружать смешиваемый материал практически без остатка.

смеситель amixon® для медицинских изделий (с высокой степенью полировки)

Современные материалы с индивидуальными свойствами

Только оптимально подходящие материалы позволяют проводить химические процессы с высокой степенью риска. Решающими здесь являются четыре фактора:

Устойчивость к коррозионному воздействию щелочей и кислот
Устойчивость к деформации
Устойчивость к растрескиванию и усталости
Отличная свариваемость
Отличная шлифуемость

В дополнение к классическим аустенитным нержавеющим сталям 1.4301 (марка 304), 1.4571 (марка 316), 1.4404 (марка 316L), широкое распространение получили дуплексные нержавеющие стали 1.4462 и супердуплексные нержавеющие стали, например, 1.4410.

Супердуплексные нержавеющие стали обладают высокой коррозионной стойкостью и значительно лучшими прочностными характеристиками по сравнению с аустенитными нержавеющими сталями. Они сводят к минимуму возникновение коррозионного растрескивания под напряжением. В отличие от аустенитных нержавеющих сталей, дуплексные стали менее подвержены «точечной коррозии». К толстостенным листам/профилям относится следующее: в отличие от аустенитных материалов, их необходимо предварительно подогревать перед сваркой.

Хастеллой/сплавы обладают наилучшими свойствами с точки зрения коррозионной стойкости и прочности. К сожалению, они также являются самыми дорогими. Обработка и сварка этих материалов сложна. amixon^® имеет множество квалификаций и может сваривать эти материалы с помощью роботов.

Материалы из чистого никеля пригодны для азотной и серной кислоты, но редко используются из-за своих низких прочностных характеристик и высокой цены. Очень большие затраты возникают, когда оборудование или компоненты приходится изготавливать из титановых сплавов (хлоридсодержащие кислоты) или танталовых сплавов (азотная кислота). Последние относительно мягкие и не подходят для абразивных нагрузок.

Дробеструйная и рулонная облицовка

В зависимости от причины коррозии различают поверхностную коррозию, точечную коррозию, щелевую коррозию, контактную коррозию, межкристаллитную коррозию и коррозионное растрескивание под напряжением. Это иногда затрудняет выбор подходящего строительного материала.

Два или три материала комбинируются друг с другом, особенно в больших аппаратах, работающих под давлением. Часть, контактирующая с продуктом, особенно устойчива к коррозии. Внешние несущие конструкции, напротив, изготавливаются из менее дорогих материалов. Такой подход имеет смысл и помогает сократить расходы. Однако важно, чтобы комбинированные материалы можно было сваривать. Не менее важно, чтобы материалы имели одинаковые коэффициенты упругости и теплового расширения.

Компания amixon^® обладает обширным опытом в области сварки плакированных материалов.

Тип соединения материалов, показанный справа, известен как холодная сварка давлением или холодная сварка. Эта тестовая полоса была вырезана из плакированного прокатного листа и согнута.

Сварное соединение «холодная сварка давлением» остается неповрежденным после процесса сгибания.

Большая ректификационная колонна, установленная на открытом воздухе.

Растворители должны быть восстановлены

Сложные этапы синтеза требуют использования специальных растворителей. Растворители дороги, летучи и опасны для здоровья. Их трудно производить в требуемой чистоте. Это делает их еще более дорогими. В качестве примера можно привести диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ), гексафторизопропанол (ГФИП), перфторированные растворители (например, перфторгептан), дихлорметан (хлористый метилен) или ацетонитрил.

Растворители не следует сжигать после использования, их следует регенерировать и очищать. После использования растворители часто загрязняются растворенными твердыми частицами. Это не позволяет использовать классические ректификационные колонны. amixon^® разработал специальные испарители , с помощью которых регенерация растворителей также хорошо работает при использовании концентрированных растворов или суспензий. Испытательные системы amixon^® также доступны для тестирования в этом отношении.

История фармакологии

Поиски методов лечения велись с незапамятных времен. Первоначально для этого использовались натуральные активные ингредиенты из трав, плодов, листьев, минералов, ....... Позже в качестве носителей целебных веществ стали использовать жиры и масла.

Уже в древности были выделены высокоэффективные вещества: оливковое масло, опиум из сока мака, салицин из коры ивы, хинин от малярии, алоэ вера от ожогов, чеснок от инфекций. .... Тимьян, мирт, фенхель, мед, пиявки, сера, соль, спирт, уксус, натуральный асфальт/битум, ..... Мыло было изобретено около 2000 года до нашей эры и использовалось в качестве консерванта и носителя целебных веществ.

Со времен Средневековья и до наших дней в Европе почти не было новых знаний. Медицинские теории основывались на учениях древности. Арабские, персидские, греческие и римские традиции переводились и распространялись в монастырях.

Фармакология на заре индустриализации

Большой скачок в знаниях в области органической химии произошел на заре индустриализации. В 1804 году фармацевт Фридрих Сертюрнер выделил морфин из опия. Олдер Райт открыл диацетилморфин (героин) в 1874 году. Феликс Гофман открывает аспирин в 1897 году. Юстус фон Либиг открывает синтетический транквилизатор хлоралгидрат в 1832 году. Адольф фон Байер открывает психотропные препараты и барбитураты в 1864 году. Пауль Эрлих и Сахасабуро Хата открывают антибиотик сальварсан (арсфенамин) в 1909 году. В 1901 году японец Джокичи Такамине открывает адреналин.

Около 1900 года инженеры разработали то, что мы сейчас называем химическим аппаратостроением. Они разработали коррозионностойкие материалы с высокой прочностью, большие мешалки, реакционные сосуды под давлением, устойчивые к давлению уплотнения для валов смесителей, системы теплообменников, нагревательные и охлаждающие установки, дистилляционные колонны, ректификационные колонны, центрифуги, камерные фильтр-прессы, вакуумные сублимационные сушилки, валковые сушилки, распылительные сушилки, аппараты с кипящим слоем и агломераторы с кольцевым слоем.

Сочетание широкого спектра технологического оборудования позволяет осуществлять крупномасштабное производство и формулирование синтетических активных ингредиентов.

В настоящее время предпринимаются усилия по максимально щадящему производству активных медицинских ингредиентов в биореакторах. В этом отношении два направления развития будут продолжать развиваться параллельно: биотехнологическое и преобразование химических веществ. Оба направления могут дополнять друг друга и приносить пользу, поскольку сложные активные ингредиенты синтезируются в несколько этапов.

Галеникс

Галеника занимается подготовкой активных ингредиентов таким образом, чтобы они были безопасны и могли использоваться пациентами. Разнообразие лекарственных форм является центральной темой галеники. К ним относятся

твердые вещества: таблетки, капсулы, порошки
жидкости: сиропы, капли, растворы
полутвердые формы: Кремы, гели, мази
Ингалянты**: Спреи, аэрозоли
Трансдермальные системы Пластыри
Парентеральные препараты Растворы для инъекций и инфузий

Высокочистые активные ингредиенты обычно должны быть диспергированы в вспомогательных веществах. Например, несколько микрограммов гормонального активного ингредиента диспергируются в таблетке 500 мг. Затем порошкообразный активный ингредиент смешивается с веществом-носителем в соотношении 1:1000 или даже 1:5000. ^{Компания amixon®} готовит отдельную статью в блоге на эту тему, которая будет доступна в ближайшее время.

Back